Сюжет Uncharted 4 продолжает описывать доблестные похождения Нейтана Дрейка, однако пролог игры рассказывает о событиях, которые имели место быть за 15 лет до начала основной сюжетной линии и до начала сюжета всей серии. Главный герой и его брат Сэм находятся в тюрьме в Панаме, им компанию составляет сообщник Рэйф Адлер. Парни подкупили начальника охраны, чтобы получить доступ к заброшенной камере в разрушенной башне на тюремной территории, дабы получить наводку на местонахождение сокровищ Генри Эвери, но нужной информации не удалось добыть, а в итоге пришлось спасаться из тюрьмы бегством, оставив Сэма, получившего пулю.
К началу основной сюжетной линии Нейтан уже забросил охоту за сокровищами и трудится водолазом в частной поисково-спасательной компании, где и встретил спустя столько лет Сэма, который выжил, как оказалось, однако был заключен за убийство начальника охраны, а потом также сбежал с помощью одного мафиози. Последний помог с бегством не просто так: он хочет, чтобы Сэм за три месяца нашел сокровища, с чем ему и должен помочь старина Нейт.
