Сюжет Resident Evil Requiem продолжает линию биологических катастроф, но подаёт её более мрачно и камерно, делая акцент на изоляции, экспериментах и последствиях старых проектов.
Действие разворачивается спустя некоторое время после событий предыдущих частей. Вы играете за Леона, который оказывается втянут в расследование, связанное с новым типом биоорганического вещества под названием «Элпис». Оно отличается от привычных вирусов: вместо прямой мутации оно воздействует на поведение и восприятие, превращая заражённых в агрессивных, но при этом частично «сохраняющих» разум существ.
Основные события происходят в изолированном комплексе, где проводились эксперименты с этим веществом. По мере продвижения вы постепенно узнаёте, что проект вышел из-под контроля, а персонал либо погиб, либо трансформировался. Через записки, терминалы и сцены окружения раскрывается, что «Элпис» задумывался как инструмент управления и подавления, но в итоге стал угрозой, которую невозможно полностью контролировать.
Отдельная линия связана с тем, что заражение затрагивает и самого Леона. Это не мгновенное превращение, а постепенный процесс, который влияет на его состояние и восприятие происходящего. Именно это создаёт напряжение в финале, где игроку приходится принимать решение, связанное с судьбой «Элпис».



