Начало Outlast 2 не предвещало ничего плохого для главного героя и его жены - они летели на арендованном вертолете в какую-то отдаленную от цивилизации деревню в глуши Аризоны, чтобы расследовать там загадочное убийство беременной женщины. Однако все пошло не так: загадочная вспышка стала причиной падения вертолета, а когда после крушения протагонист пришел в себя, он обнаружил, что пилот летательной машины жестоко убит, а его жену уволокли местные жители.
Последние, как выяснилось, оказались безумными религиозными фанатиками, для которых норма приносить людей в жертву и вообще устраивать казни и пытки. В этих условиях главный герой пытается найти и спасти жену.
