Сюжет в Serious Sam 4, как и подобает канонам серии, стоит далеко не на первом месте в плане значимости (и как следствие - по вниманию, уделенному его проработке), но все же именно в четвертой части он, пожалуй, наиболее полный, если брать количество персонажей и диалогов. История отправляет нас во время событий, которые происходили до начала действия третьей части. То бишь Serious Sam 4 - приклвел SS3: BFE.
Именно тогда по всей планете велись ожесточенные сражения - земляне воевали с армией Ментала. В основе сюжета лежит группа группа реквизиции инопланетных артефактов (ГРИА), где и состоит бессменный главный герой - Сэм Стоун. Там же вместе с ним присутствуют и знакомые по третьей части люди. Вместе отряд держит путь в Рим, чтобы найти священника, которому известно местонахождение Святого Грааля. Этот инопланетный артефакт может изменить весь ход войны, чем и намерен воспользоваться протагонист.
