Сюжет Biomutant в общем и в целом повествует о мире, который пережил глобальный апокалипсис, в результате которого человечество исчезло. Однако планета не осталась без разумной жизни и вместо людей появились мутировавшие разумные животные, которые серьезно озадачены тем, что мир по-прежнему на грани катастрофы из-за стихийного бедствия. Так, ядовитое масло сочится из-под земли и засоряет Древо жизни с его корнями - оно дает жизнь всему миру и без него этот самый мир рискует зачахнуть окончательно.
Игрок может выбирать, как ему действовать и к кому примкнуть: одна фракция считает, что Древо жизни нужно защищать и спасать любой ценой, другая же уверена, что дерево - корень зла и в новом мире место есть только для сильных, потому это самое дерево нужно уничтожить. Соответственно, сюжет может развиваться по-разному в зависимости от выбора игрока.
