Сюжет Amnesia: Rebirth не имеет тесной связи с прошлой игрой серии и повествует о похождении главной героини Таси, пережившей крушение самолета в пустыне. Авиакатастрофа была спровоцирована попаданием самолета в некие аномальные зоны, что привело к скачкам техники между двумя мирами - в конце концов летательный аппарат не выдержал и вышел из строя.
Таси пришла в себя в гордом одиночестве и не обнаружила рядом никого из членов экспедиции. Теперь главной героине предстоит долинный и непростой путь, чтобы отыскать своих попутчиков и понять, что тут вообще происходит. Однако затем появляются другие обстоятельства, заставляющие ее изменить свои приоритеты, но об этом невозможно говорить, избегая спойлеров.
Скажем лишь, что развитием сюжета Amnesia: Rebirth большая часть игроков осталась недовольна, на что были свои вполне объективные причины.